Nature 系列专题：2018 风湿病各个领域关键进展年度回顾

风湿病各个领域决定性的发展年度彻底改变为我们描绘出了在现在的 2018 年当中所取得的决定性的发展，在这些文章当中，该各个领域的主要专家描述了他们选取的今年 3-5 项决定性的发展，概述了它们的临床影响，以及对这两项和未来研究成果的影响。

该年度彻底改变在线撰写于风湿各个领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（影响生命体体 IF：15.661）上，小编将带您领略风湿病各个领域21世纪的发展的精彩内容。

1-腹水的预防和治药物

2018 年，腹水发作的治药物取得了重大的发展，不止现了一种最初由护理人员积极支持的增高血清尿素的政府机构方法，并有迹象表明别嘌呤羟基可能才会比非布司他具有好处的心微血管稳定性。

决定性的发展：

以护理人员为积极支持的诊疗可以提升腹水病患的治果，而且具有开发成本效益 1

非布司他在腹水和慢性病病患当中应谨慎使用 2

IL-1β诱导康纳单抗可以预防腹水发作而不改变血清尿素水平 3

腹水的政府机构建议

编号

推荐意见

1

诊疗技术人员需发放诊疗无关讯息，做好病患教育政府机构工作

诊疗技术人员使用风湿病学才会血清尿素建议完成达标治药物，进而发放必要的腹水政府机构

解决问题病患对疾病的看法，并向他们发放有关腹水的性质、原因、关联、后果和治药物方案的讯息

2

评核腹水的更为严重程度和胃癌

腹水的更为严重程度可以通过腹水石的存在或影像学上的侵蚀来评核

对高血压、淀粉尿病、慢性十二指肠疾病、慢性病、肥大等共病应完成筛查和适当治药物

3

游戏内血清尿素含量的期望

一般病患 6u2009mg/dl

腹水石腹水、侵蚀性腹水病患 5 mg/dl

4

开始再降尿素治药物

根据存在的胃癌选项增高尿素治药物和起始治药物的血糖

使用别嘌呤羟基作为一线治药物

非布司他治药物同时存在慢性病的病患只能谨慎

确保病患对可能才会在开始增高尿素治药物期间时有牵涉到的腹水发作有预防性，有预防腹水发作的行动计划

5

受控血清尿素和滴定尿素治药物以达到期望

每月受控血清尿素，直到达到期望

时有的随访病患可能才会借以坚持治药物

确保再降尿素治药物充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

请注意：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-抗原质生物合成是 RA 潜在的靶向治药物间接地

长期以来抗原质生物合成一直是生命体学的21世纪，但在现在的十年当中，我们慢慢认识到抗原质生命体能量学在恒定免疫抗原质功用特别的优越性。2018 年的机制研究成果已经强调抗原质生物合成是类风湿关节炎的潜在治药物靶点。

如何通过排泄来调控炎症的呢？下面我们来看类风湿关节炎 (RA) 当中抗原质生物合成恒定基质和免疫抗原质的炎症过程，如下表表。己淀粉酪氨酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 依赖性 RA 关节成纤维抗原质样滑上皮细胞抗原质的肆虐性。通过羟化酶复合物 GPR91 吸收的羟化酶作运用于结缔组织抗原质的微血管分解成，通过低氧作运用于生命体体 1α(HIF1α) 恒定微血管结缔组织生长生命体体 (VEGF) 分解成。ACS巨噬抗原质当中灭活生物合成胺类酪氨酸 3β(GSK3β) 随之而来淀粉酵解和氧化一氧化氮增大，活性氧分解成增大，核糖体上皮细胞电位增大，核糖体无关上皮细胞的逐步形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

决定性的发展：

成纤维抗原质样滑上皮细胞抗原质超淀粉酵解，表达不止来大量己淀粉酪氨酸 2 (hexokinase 2, HK2)，依赖性其肆虐变异；阻绝 HK2 是一种最初治药物策略 1

通过羟化酶复合物 GPR91 消化的羟化酶作运用于结缔组织抗原质的微血管分解成变异，通过低氧作运用于生命体体 1α依赖性微血管结缔组织生长生命体体分泌，随之而来移入、肆虐和微血管萌发增大 2

在类风湿性关节炎和肾脏疾病当中，生物合成胺类酪氨酸 3β间接地依赖性依赖于细胞内到核糖体转运钙，巨噬抗原质的生物合成社交活动增大 3

请注意：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 胃癌机制当中微生命体组的功用

系统性溶血性（SLE）是多器官血栓疾病的体现，它是由宿主防御间接地的过度活化和对最基本的全人类均是由部分的免疫识别引发。在 2018 年，肠道免疫和候选病原体的心理因素扩张带进 SLE 胃癌机制当中最21世纪的决定性的发展。

决定性的发展：

在狼疮易感动物模型和系统性溶血性 (SLE) 病患亚这群人当中，病原体从上皮抗原质转回到胰脏，可能才会驱动干扰素无关基因的表达不止来和自身HIV的造成 1

对核淀粉体 Ro60 的原始病原体共栖就是指物完成免疫触发，可使易感个体造成生理血栓和疾病无关的血栓 2

与炎热肉瘤病患十分相似，SLE 病患肠道菌这群人优越性局限；相比之下，这一组病患的食道菌这群人均是由有较大差异 3

下面是可能才会引发 SLE 胃癌的致病生命体机制示意表：在肥大人这群人当中，肠道屏障完好，由多种这群人落均是由的肠道菌这群人处于动态适度状态。牵涉到明显的系统性溶血性 (SLE) 可能才会与肠道菌这群人优越性局限和肠道屏障受损有关，从而随之而来许多相异的菌这群人无关的免疫心理因素。病原体转回到引流淋巴结和胰脏可随之而来芳基烃复合物 (AhR) 系统的激活、I 型干扰素 (IFN) 无关基因的表达不止来增大以及自身HIV的造成。早期肠道定植逐步形成 B 抗原质库，并且借以微生命体这群人这群人落的适度和对涉及血栓胃癌物理性质的人类自身抗原的病原体直向就是指物的敏感性。沾染于病原体直系就是指物可以引发自身HIV（例如核淀粉核抗原 Ro60）的造成。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

请注意：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 诱导来优化治药物

Wnt 瞬时诱导间接地是目前运用于骨质疏松症的合成生物合成药物的期望。2018 年的研究成果揭示了非常多关于可诱导控制 Wnt 无关瞬时诱导的讯息，包括天然 Wnt 诱导机制和最初合成生物合成瞬时闭环，可以用来解决问题问题这两项治药物促使的挑战。

决定性的发展：

可诱导 Wnt 诱导在骨当中的大幅提高，这可能才会是抗硬化抗原药物的合成生物合成功用的和平台期原因，也可能才会是抗 Dickkopf 无关抗原 1 药物的有限清热的原因 1-2

Wnt1 瞬时闭环可能才会是一种最初低密度脂抗原复合物无关抗原 5 (LRP5) 独立的合成生物合成间接地 3

以前认为鞘氧羟基-1-磷酸酯是催化生命体体，那时候可能才会是抗吸收治药物的靶点 4

针对开端 Wnt 瞬时诱导的药物促使的挑战有很多：针对低密度脂抗原复合物无关抗原 5 (LRP5) 依赖性的 Wnt 瞬时转导 (Wnt/LRP5 瞬时转导) 的抗硬化剂治药物的初始血糖虽然是合成生物合成的，但才会引发天然 Wnt 诱导的大幅提高，并在后续相同血糖的治药物当中被缩放。随着时间的变长，这种大幅提高诱导了治药物的合成生物合成功用，随之而来「治药物和平台」。2018 年确定了包含 Wnt 瞬时转导和鞘氧羟基-1-磷酸酯瞬时间接地在内的合成（或半合成）瞬时间接地。这些间接地是否受到天然 Wnt 诱导大幅提高的上限尚不清楚。攻克 Wnt 诱导大幅提高的其他方法是阻绝多种诱导或引入无治药物期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

请注意：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选项性 JAK 诱导后期的准备好

Janus 酪氨酸（JAK）诱导（jakinibs）通过大量抗原质生命体体靶向中下游瞬时诱导，可必要治药物血栓性疾病和风湿性疾病。那时候已经合作开发不止最初 JAK 诱导，可以选项性诱导个体 JAK 抗原质间接地，占有非常窄抗原质生命体体谱，但这些诱导与原有药物相比如何？

决定性的发展：

Filgotinib 是一种 JAK1 选项性诱导，在银屑病关节炎的治药物当中显著，且没有意想不到的稳定性问题 1

非甾体类抗炎药无效的强直性脊柱炎病患采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床试验证明选项性 JAK1-upadacitinib 在 RA 当中的必要性 3-4

请注意：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇